Permainan diatur di New York City, di mana wabah mematikan yang dikenal sebagai Blacklight menyebar melalui Manhattan. Mereka yang terinfeksi yang bermutasi menjadi monster mengerikan dari berbagai bentuk, dengan kemarahan tak terkendali untuk membunuh semua yang tidak terinfeksi bentuk kehidupan dan kekuatan operasi militer yang disebut hitam Blackwatch telah dikerahkan untuk menjaga infeksi dari menyebar. Di tengah-tengah itu adalah protagonis, Alex Mercer, seorang shapeshifter yang sangat kuat tanpa memori masa lalunya. Sejalan dengan alur cerita permainan adalah kemampuan untuk bermain game sebagai video game sandbox gaya memberikan kebebasan pemain untuk menjelajah Manhattan
.
